针对眼表异常的治疗是否可能通过恢复神经功
随着我国老龄化情况的进一步加重和生活方式的转变，眼表的健康问题逐渐为我们所重视，尤其是干眼症（DED，dryeyedisease）。而干眼症的症状也逐渐有加重的趋势，很多干眼症患者都会觉得眼睛灼热、刺激、触痛、异物感、疼痛。但是最让眼科医生苦恼的是症状和体征之间的严重不相符，也就是说患者或许自己觉得干眼的症状非常重，但是我们通过常规的检查手段（如角膜染色等）却没有发现与症状相统一的体征。
尽管DED的症状和体征之间存在复杂的关系，但治疗的重点依然是使明显的眼表异常正常化。在临床上常用的方法包括用人工泪液代替泪液，用环孢素和立他司特控制炎症，以及用局部和口服抗生素治疗睑缘疾病。值得注意的是，尽管症状和体征之间存在脱节，但许多患者(尽管不是所有患者)在经过其中1种或多种治疗方法治疗后明显有所改善。那么问题就来了，这些干眼患者症状的改善是由于泪液健康的改善还是其他机制调节的结果？
分析这个问题的一种方法是将DED症状分为两类：疼痛相关和视觉相关(例如，视力不佳，视力波动)。疼痛这一术语更常用于巩膜炎和角膜炎等情况，而不常用于DED。但是，国际疼痛研究协会对疼痛的定义是“一种与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感官和情感体验”，而诊断为DED的个人所经历的许多感觉都可以被认为是痛苦的，包括干燥的症状。
虽然DED的症状在性质或严重程度上并不等同于其他痛苦的眼疾(如巩膜炎)，但使用“痛苦”一词提醒我们，神经激活是症状的基础。角膜是身体中受神经支配最多的器官之一，末端神经末梢位于角膜上皮的浅层，在与环境密切接触的情况下，这些神经可以被激活。通过各种刺激，包括触摸、温度下降(如蒸发)、和质子(在炎症环境中释放)。这些触发器产生动作电位，这些动作电位通过三叉神经途径传播到躯体感觉皮层(痛觉的集成)和边缘系统(形成对疼痛的情感反应)。泪液的缺乏、炎症和高渗透压都可以触发这种反应，因此被认为是疼痛的来源，或“尽管没有明确的证据表明实际或受威胁的组织损伤导致外周伤害性感受器的激活或引起疼痛的躯体感觉系统的疾病或损害的证据，但这种疼痛是由痛觉改变引起的。”一个不太被考虑的概念是，神经本身可能会变得功能失调，不适当地传递信号，导致神经病理性疼痛或“由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛”。
根据疼痛起源的二分法，针对眼表异常的治疗是否可能通过恢复神经功能来改善DED症状？虽然没有确切的证据来回答这个问题，但有间接的证据表明，疼痛和神经病理机制(两者结合和隔离)在干眼症状中发挥作用。第一类证据存在于动物研究中，这些研究表明角膜具有神经敏化的可能性(即对正常输入或阈下输入的反应增强)。多模态角膜神经对各种刺激(机械的、化学的和热的)有反应，并在暴露于炎症环境后被证明是敏感的。冷热感受器对冷却(泪液蒸发)有反应，并被证明在泪腺切断后敏感。在人类中，个体经常报告他们的DED症状是慢性的，并使用与非眼神经病理疼痛相同的术语，如自发灼痛和诱发疼痛。风引起的疼痛可被认为是痛觉过敏的眼部等价物，或“通常引起疼痛的刺激所增加的疼痛”，而对光的诱发疼痛可被认为是眼部疼痛的等价物，或“由通常不会引起疼痛的刺激引起的疼痛”。在眼外神经病理性疼痛的个体中，痛觉过敏和痛觉异常是常见的症状。
与其他地方的神经病理性疼痛相似，DED的症状通常与其他疼痛综合征有关，如偏头痛、纤维肌痛和骨盆疼痛。有DED症状的一部分人报告在表面麻醉后持续疼痛，这是中枢神经系统功能障碍的一种指示，以及角膜解剖和敏感性的改变。许多研究发现，与对照组相比，患有DED的人的角膜基底下神经密度降低，但一些研究报告说神经密度增加，而另一些研究报告说密度没有变化。虽然DED在这些研究中没有统一的定义，但是综合起来看，一些DED患者中的确存在神经功能障碍。事实上，这并不奇怪，增加和减少的神经纤维和敏感性已被报道，因为积极和消极的感觉迹象都可以看到个人的神经病理性疼痛。
我们使用术语“神经病理性眼痛”来描述神经功能障碍背景下的痛性DED症状，以强调疼痛的产生可能来自眼表面的神经(角膜和结膜)，也可能来自二级和第三级神经元，或两者兼而有之。当中枢神经元参与时，疼痛的来源不是眼睛本身，而是连接眼睛和大脑的高阶神经元。
将这一概念带回到治疗中，所有针对DED疼痛性机制的疗法也会影响角膜神经。润滑保护神经末梢免受环境信号的影响，减少炎症改善神经功能，因为炎症是一种驱动因素和神经敏化的结果和OMEGA3s也被用于治疗睑板腺功能障碍。因此，这些疗法改善DED症状，是因为这些疗法改善了神经功能，而不管眼表是否发生变化。
意义重大，启发临床治疗方法和科研方向
这一结论有许多临床意义。首先，它强调需要获得比较简单的诊断技术量化角膜神经结构和功能。尽管许多研究人员使用共焦显微镜对神经成像，但是这些设备在临床上并没有广泛的应用，也没有内置的自动化软件来量化神经参数并将结果与正常人群进行比较，就像OCT对视网膜和视神经成像的情况一样。事实上，目前正在研究人工智能软件，是利用OCT技术诊断和监测疾病的进展。此外，共焦显微镜需要与眼表接触(通过凝胶耦合)，因此与非接触成像相比，患者的舒适度更低。同样的问题也出现在可以用来测量角膜敏感度的仪器上。其次，这一结论对临床试验设计有一定的启示意义。具体地说，如果DED症状不是主要由眼表症状驱动的，那么在临床试验中对症状和体征改善的要求很可能不是一个生物学上合适的要求。第三，这种结论可以改善传统DED治疗失败的个体的痛苦。在这些患者中，应考虑是否存在未处理的神经功能障碍。
然目前尚无神经病理性眼痛的标准诊断试验，但我们怀疑个体中存在一种神经病理成分：(1)痛性干眼症状和体征不一致，症状重于体征；(2)对针对眼表和泪液的治疗无效或反应不充分；(3)在外科手术中存在慢性重叠疼痛、抑郁和焦虑或已知的神经损伤；(4)个具体描述包括自发性灼痛和对风和光的敏感性；(5)表面麻醉后的持续性眼痛(如普鲁帕卡因)。值得注意的是，这些描述因素与DED的客观发现(如泪液生成减少、蒸发增加)并不相互排斥，因为在患有慢性疼痛的个体中，疼痛感受和神经病理机制常常并存。在这个人群中，用来治疗慢性非眼部疼痛的治疗方法是可以考虑的。这方面的数据有限，但研究表明，针对角膜和结膜传入、眼周围皮肤传入和中枢神经元的治疗可以改善自发和诱发的眼痛。作为结束语，这篇文章中提供的信息强调了未来研究的必要性，这些研究可以明确地证明神经病理性疼痛是某些人干眼症状的组成部分，并有力地评估哪种疗法在针对单个患者的神经病理性眼痛方面最有效。
