Gut重磅综述治疗IBD肠外表现算法公布
大家好，这是我解读的第二十七篇文献，本篇文章于年4月在线发表于重磅刊物Gut上，题目为《EmergingtreatmentoptionsforextraintestinalmanifestationsinIBD》，文中表明IBD中伴发的肠外表现，导致发病率和死亡率的大大增加。随着抗TNF药物的使用不断增加，以及JAK抑制剂和抗IL-12/23药物的出现，极大的丰富了有关EIM的生物治疗选择。
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背景介绍
在IBD患者中经常可以观察到肠外表现（EIM），其患病率分别从6%到47%不等。以下四个器官的累及通常被认为是经典的EIM：
（1）关节（中轴型脊椎关节炎，周围性关节炎）；
（2）皮肤（结节性红斑（EN），坏疽性脓皮病（PG），Sweet综合症，口腔口疮）；
（3）肝和胆道（原发性硬化性胆管炎（PSC））；
（4）眼睛（葡萄膜炎，巩膜炎）；
相比之下，银屑病和类风湿性关节炎等免疫介导的炎性疾病（IMID）与IBD相关，但通常不被认为是EIM。随着病情持续时间的延长，EIM的比例逐渐增加，并且会促进其他EIM的进展。
本研究总结了关于EIM新型治疗药物的当前研究，并阐明了与IBD相关EIM的未来治疗策略。
图1常见EIM概述及药物选择
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抗TNF药物
使用抗TNF治疗IBD引发的EIM是理想的治疗方式。临床数据表明，抗TNF药物对于皮肤表现，关节炎和眼部EIM应答良好，并且已经有研究正在进行。尽管没有头对头研究，但回顾性分析表明抗TNF药物之间的疗效相似。与英夫利西单抗相比，阿达木单抗和赛妥珠单抗更多用于二线和三线治疗。
2.1英夫利西单抗
目前为止，EIM中唯一的随机对照研究是使用英夫利西单抗，对30例PG患者（其中19例为IBD患者）接受2周IFX（5mg/kg）治疗，临床改善率达到46%(vs6%)。此外，在已经发表的几项使用IFX治疗EIM的研究中表明，其临床缓解率分别为分别为33％–46％（关节炎，炎性关节痛），21％–25％（PG），％（葡萄膜炎，皮肤症状），临床改善率分别为60％–80％（关节炎，炎性关节痛），63.6％（炎性背痛）和69％–％（PG）。
Generini等研究发现使用英夫利西单抗治疗6个月后，关节炎的患病率显著下降，从58％下降到12.5％。
在瑞士的IBD队列研究中对例患者使用英夫利西单抗进行治疗EIM（肌肉骨骼，眼和皮肤表现），发现其临床缓解率为74%。
2.2阿达木单抗
在阿达木的前瞻性研究中发现，在治疗20周后，EIM的比例明显下降，包括关节炎从8.7％到2.1％），EN（从2.4％降至0.4％）等。
在瑞士的研究中显示，阿达木治疗的总缓解率70%。
综上所述，抗TNF药物是治疗IBD相关EIM的有效选择。尽管抗TNF药物可能对治疗EIM均有效，但英夫利西单抗的证据最佳。
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抗整合素类药物
抗整合素类药物通过阻断淋巴细胞与内皮细胞受体结合，干扰白细胞的黏附与迁移，抑制T淋巴细胞向炎症部位的运输。目前有两种药被批准用于治疗IBD：那他珠单抗和维多珠单抗。
维得利珠单抗
在对GEMINI试验的事后分析中，并未显示出维得利珠单抗在治疗UCEIM方面的积极作用，并且关节炎/关节痛之间的持续缓解率与安慰剂无统计学差异（22％vs16％）。
基于当前三项干预试验，五项非干预试验和三个病例报道发现，截至目前，尚无有力证据证明维得利珠单抗可用于治疗先期存在的EIMs。
（详情可见：IBD顶刊
抗TNF药物相比，维得利珠单抗治疗CD导致新发肠外表现可能性增加28%！IBD专刊
维得利珠单抗恶化肠外表现比例高达34.8%！）
那他珠单抗
那他珠单抗已被研究用于治疗多发性硬化症和CD。尽管已批准用于CD治疗，但由于进行性白质脑病可能具有致命的副作用，因此很少用于临床实践。
根据现有研究，抗整合素药物可能是治疗与肠道疾病平行EIM的治疗方式，但由于潜在的副作用，不应该使用那他珠单抗。
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JAK抑制剂
JAK抑制剂是用于治疗IBD，风湿病和皮肤病的新型口服药物。
托法替尼
托法替尼被批准用于治疗UC，类风湿关节炎和银屑病关节炎。在治疗3-6月后，类风湿性关节炎的改善率为42%-71%。并且在治疗银屑病关节炎、PG和EN方面也具有一定的疗效。最近，托法替尼已经成功用于治疗两名患有难治性葡萄膜炎和巩膜炎的患者。
非洛替尼
非洛替尼是一种选择性JAK-1抑制剂，目前正在研究用于治疗CD，类风湿性关节炎，银屑病关节炎和强直性脊柱炎。II期临床试验显示，类风湿性关节炎的改善率在第12周时可以达到64%-79%（安慰剂：29%-40%）。
尽管缺乏直接证据说明托法替尼在治疗IBD相关EIM方面的功效，但风湿和皮肤方面的临床结果显示托法替尼成为皮肤和骨骼肌肉EIM方面有效的治疗方式。但是，治疗类风湿性关节炎的疗效并不一定意味着可以治疗EIM，其外，托法替尼仅限于治疗UC患者，尚未证明其在CD治疗中的有效性。
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抗白介素类药物
乌司奴单抗（p40IL-12/23）被批准用于治疗CD，UC，银屑病和银屑病关节炎。III期临床试验显示，第24周银屑病关节炎的改善率为42.4%-49.5%。
有数据显示，乌司奴单抗可用于治疗骨骼肌肉方面的EIM，并可以考虑用于治疗皮肤和眼部的表现。
IL-17单抗苏金单抗被批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎，但其在IBD临床实验中失败，其不良反应率高于安慰剂。
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EIM治疗算法
（1）一般原则下，应始终首先治疗潜在的肠道疾病，可以同时对IBD平行相关的EIM进行缓解。轻度肌肉骨骼方面的EIM可以使用非甾体类抗炎药进行治疗，但应该谨慎使用，因为有可能加重肠道活动。
（2）COX-2抑制剂可以作为NSAIDs的替代药物，但临床医生需要牢记其心血管方面的副作用。
（3）对于难治性/对NSAID不耐受的患者，应开始使用TNF药物进行治疗，乌司奴单抗和托法替尼可以用于TNF治疗失败的患者中。
（4）对于皮肤表现的EIM，局部糖皮质激素可能就已经可以缓解。如果出现严重疾病，特别是PG，则应考虑尽早使用抗TNF，而与肠道疾病的活动度无关。
（5）英夫利西单抗证据最佳且最为充足，其他抗TNF药物可能同样有效。
（6）在抗TNF失败后，对于EN和PG，可以考虑使用JAK抑制剂，且仅限于UC患者。
IBDEIM治疗算法
参考文献：
GreuterT,RiederF,KucharzikT,Peyrin-BirouletL,SchoepferAM,RubinDT,VavrickaSR.EmergingtreatmentoptionsforextraintestinalmanifestationsinIBD.Gut.Apr;70(4):-.doi:10./gutjnl--.EpubAug26.PMID:.
本文系作者个人观点，不对用药构成推荐。
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