内科常见病第6章风湿性疾病第二节类风湿关
类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。我国RA的患病率为0.3%~0.4%，美国该病患者约占人群的1%，女性发病率较男性高2~3倍。各年龄组人群均可发病，但25~50岁为本病的好发年龄。
1病因与预防一、病因学
类风湿关节炎的发病原因尚不明确，一般认为与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关。[1]
1、遗传因素类风湿关节炎患者1级亲属中患病的风险较普通人群高1.5倍。孪生子研究结果显示，与类风湿关节炎相关的各种因素中，遗传因素占50%~60%。与类风湿关节炎发病相关的易感基因包括HLA-DR、PADI4和PTPN22等。
2、感染因素某些病毒和细菌感染可能作为始动因子，启动携带易感基因的个体发生免疫反应，进而导致类风湿关节炎的发病。与类风湿关节炎发病相关的病原体包括EB病毒、细小病毒B19、流感病毒及结核分枝杆菌等。
3、性激素类风湿关节炎发病率男女之比为1∶2～4，提示性激素可能参与发病。另外，女性类风湿关节炎患者在怀孕期内病情可减轻，分娩后1~3个月易复发，提示孕激素水平下降或雌-孕激素失调可能与类风湿关节炎的发病有关。
4、其他因素寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素。
二、病理
类风湿关节炎的基本病理改变是滑膜炎。主要表现为滑膜血管翳增生和炎性细胞浸润以及由此导致的滑膜、软骨乃至软骨下骨组织的破坏。类风湿关节炎的滑膜改变可分为炎症期、血管翳形成期和纤维化期。血管翳形成是类风湿关节炎滑膜的重要病理特征，在类风湿关节炎软骨和骨破坏过程中发挥重要作用。关节外表现的主要病理基础为血管炎。类风湿结节是类风湿关节炎的另一种特异性病变，结节中心为类纤维素样坏死组织，周围有“栅状”排列的组织细胞，成纤维细胞及巨噬细胞，外层有散在的淋巴细胞。
三、发病机制
上述发病因素如何打破免疫耐受启动自身免疫过程尚不十分清楚，目前有关类风湿关节炎的发病机制主要有以下几种假说。
1、分子模拟：分子模拟假说认为，病原体的某些成分与自身抗原有相似的抗原表位，由此产生的针对病原体的免疫应答可能会对自身成分产生反应，从而导致自身组织损伤。
2、表位扩展：表位扩展是指T细胞或B细胞在免疫应答早期对个别表位的应答扩展到对其他表位的应答。类风湿关节炎发病的极早期阶段，体内可能仅检测到少数的抗体，随着自身免疫反应的进展，逐渐出现多种自身抗体。
3、模糊识别：研究发现，HLA和抗原的结合在结构特异性上并不严格。同一种抗原可被多个HLA表型识别，而同一种HLA分子可分别结合不同抗原，这种现象成为模糊识别。类风湿关节炎的发生可能通过T细胞受体以及HLA-DRB1之间的模糊识别，引起HLA-DR4/1或其他Ⅱ类HLA基因携带者发病。
四、预防
类风湿关节炎目前尚无有效的预防方法，重在早期诊断早期治疗，以免延误病情。一旦诊断了类风湿关节炎，应减少或避免加重因素。
2临床表现一、症状体征
多由1~2个关节开始发病，女性多开始于掌指或指间小关节；而男性多先由膝、踝、髋等单关节起病。通常在几周或几个月内隐匿起病，先有几周到几个月的疲倦乏力、体重减轻、低热和手足麻木刺痛等全身症状。
1、关节内表现
①晨僵：早晨起床时关节活动不灵活的主观感觉，它是关节炎症的一种非特异表现，其持续时间与炎症的严重程度成正比。②多关节受累呈对称性的多关节炎（常≥5个关节）。常由掌指关节或指间关节发病，其次为膝关节易受累，还可有腕、踝、颞颌关节、肘、肩、颈椎、髋、膝关节等。③关节活动受限或畸形：随着病变的发展，病变关节活动范围逐渐减小，最后变成僵硬而畸形，膝、肘、于指、腕部都固定在屈位。手指常在掌指关节处向外侧成半脱位，形成特征性的尺侧偏向畸形。④其他可有正中神经/胫后神经受压引起的腕管∕跗管综合征，膝关节腔积液挤入关节后侧形成腘窝囊肿（Baker囊肿），颈椎受累（第2、3椎多见）可有颈部疼痛、颈部无力及难以保持其正常位置，寰枢关节半脱位，相应有脊髓受压及椎基底动脉供血不足的表现。
2、关节外表现
①一般表现可有发热、类风湿结节（属于机化的肉芽肿，与高滴度RF、严重的关节破坏及RA活动有关，好发于上肢的鹰嘴突、腕部及下肢的踝部等关节隆突部及经常受压处）、类风湿血管炎（主要累及小动脉的坏死性小动脉炎，可表现为指、趾端坏死、皮肤溃疡、外周神经病变等）及淋巴结肿大。②心脏受累可有心包炎、心包积液、心外膜、心肌及瓣膜的结节、心肌炎、冠状动脉炎、主动脉炎、传导障碍，慢性心内膜炎及心瓣膜纤维化等表现。③呼吸系统受累可有胸膜炎、胸腔积液、肺动脉炎、间质性肺疾病、结节性肺病等。④肾脏表现主要有原发性肾小球及肾小管间质性肾炎、肾脏淀粉样变和继发于药物治疗（金制剂、青霉胺及NSAIDs）的肾损害。⑤神经系统除周围神经受压的症状外，还可诱发神经疾病、脊髓病、外周神经病、继发于血管炎的缺血性神经病、肌肥大及药物引起的神经系统病变。⑥贫血是RA最常见的关节外表现，属于慢性疾病性贫血，常为轻至中度。⑦消化系统可因RA血管炎、并发症或药物治疗所致。⑧眼幼年患者可有葡萄膜炎，成人可有巩膜炎，可能由血管炎所致。还可有干燥性结膜角膜炎、巩膜软化、巩膜软化穿孔、角膜溶解。
二、实验室检查
1、血常规一般都有轻度至中度贫血，如伴有缺铁，则可为低色素性小细胞性贫血。白细胞数大多正常，在活动期可略有增高，偶见嗜酸性粒细胞和血小板增多。贫血和血小板增多症与疾病的活动相关。
2、血沉血沉增快表明炎症活动，可作为疾病活动的指标。如关节炎症状消失而血沉仍高，表明类风湿关节炎可能复发。
3、类风湿因子（RF）在发病6个月内有60%的患者类风湿因子阳性，整个病程中80%患者类风温因子阳性，高滴度阳性患者，病变活动重，病情进展快，预后较差，且有比较严重的关节外表现。RF阴性不能排除本病的可能；RF阳性，不一定就是类风湿关节炎，也可见于多种自身免疫性疾病及一些与免疫有关的慢性感染，因此需结合临床。
4、瓜氨酸相关自身抗体群
①抗瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）：抗CCP抗体敏感性和特异性分别为60%～75%和85%以上，明显高于RF，抗CCP抗体在RA早期就可出现，并与关节影像学改变密切相关，有助于早期RA的诊断和治疗。抗CCP抗体阳性的RA患者骨关节破坏程度较阴性者严重，表明抗CCP抗体的检测对预测RA患者疾病的严重性具有重要的应用价值。
②抗角蛋白抗体（AKA）：AKA对RA诊断具有特异性。AKA与RA病情严重程度和活动性有一定关系，在RA的早期甚至临床症状出现之前即可出现，是RA早期诊断和判断预后的指标之一。
5、其他血清学检查：血清白蛋白降低，球蛋白增高。免疫蛋白电泳显示IgG、IgA及IgM增多。抗核抗体（ANA）在类风湿关节炎的阳性率为10%～20%。血清补体水平多数正常或轻度升高，重症者及伴关节外病变者可下降。C反应蛋白在病变活动期增高明显。
6、关节液检查关节腔穿刺可穿刺出不透明草黄色渗出液，其中中性粒细胞可达~/mm3或更高，细菌培养阴性。疾病活动可见白细胞浆中含有RF和IgG补体复合物形成包涵体吞噬细胞，称类风湿细胞（ragocyte）。渗出液中抗体的相对浓度（与蛋白质含量相比较）降低，RF阳性。另外，关节镜及关节滑膜活检对RA的诊断及鉴别诊断也很有价值，并且有一定的辅助治疗作用。
三、影像学检查
早期X线检查仅表现为软组织肿胀和关节腔渗液。关节部位骨质疏松可以在起病几周内即很明显。病情进展逐渐出现关节间隙变小、骨侵蚀，甚至关节面融合，提示关节软骨破坏。晚期可出现半脱位、脱位或骨性强直。
3疾病诊断迄今为止，国际上已经先后制定了多个类风湿关节炎诊断和分类标准，目前临床广泛应用的是年美国风湿病协会制定的类风湿关节炎诊断标准。为了更早期的诊断类风湿关节炎，年美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）制定了新的类风湿关节炎分类标准。
一、年美国风湿病协会修订的类风湿关节炎诊断标准：符合以下7项中4项或4项以上者可诊断为类风湿关节炎。
①晨僵：关节及其周围的僵硬感，在获得最大改善前至少持续1小时（病程≥6周）
②至少3个以上关节部位的关节炎：医生观察到至少3个以上关节区（有14个关节区可能累及：双侧近端指间关节、掌指关节及腕、肘、膝、踝及跖趾关节）同时有软组织肿胀或积液（不是单纯骨性肥大）（病程≥6周）
③手部关节的关节炎：腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀（病程≥6周）
④对称性关节炎：身体双侧相同关节区同时受累（近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定完全对称）（病程≥6周）
⑤类风湿结节：医生观察到在关节伸侧、关节周围或骨突出部位的皮下结节
⑥类风湿因子（RF）阳性：所用方法检测血清类风湿因子在正常人群中的阳性率小于5%
⑦放射学改变：在手和腕的后前位相有典型的类风湿关节炎放射学改变，须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质疏松。
二、年美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）关于RA新的分类标准：有至少一个关节具有明确的临床滑膜炎（肿胀），用其他疾病不能得到更好解释的，可应用下列评分系统，评分在6分或以上者可以分类为类风湿关节炎。
A.关节受累
得分
0-5分
B.血清学（至少需要1条）
得分
0-3分
1个大关节
0
RF和ACPA均阴性
0
2～10个大关节
1
RF和/或ACPA低滴度阳性
2
1～3个小关节（伴或不伴大关节受累）
2
RF和/或ACPA高滴度（超过正常值3倍以上）阳性
3
4～10个小关节（伴或不伴大关节受累）
3
10个关节（至少一个小关节受累）ZA
5
C.急性时相反应物（至少需要1条）
得分
0-1分
D.症状持续时间
得分
0-1分
CRP和ESR均正常
0
6周
0
CRP或ESR增高
1
≥6周
1
三、年医院牵头全国12家医院共同参与提出了早期类风湿关节炎(ERA)的分类标准。符合以下5项中3项或3项以上者可分类为类风湿关节炎。敏感性84.4%，特异性87.4%。
①晨僵≥30分钟；②多关节炎(14个关节区中至少3个以上部位关节炎)；③手关节炎(腕或掌指或近端指间关节至少1处关节炎)；④抗CCP抗体阳性；⑤类风湿因子阳性
四、鉴别诊断
在类风湿关节炎的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病(系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等)所致的关节炎相鉴别。
1、骨关节炎：发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液。手指骨关节炎常被误诊为类风湿关节炎，尤其在远端指间关节出现赫伯登(Heberden)结节和近端指关节出现布夏尔(Bouchard)结节时易被视为滑膜炎。骨关节炎患者血沉、C-反应蛋白多正常，类风湿因子阴性或低滴度阳性。X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。
2、痛风：慢性痛风性关节炎时与类风湿关节炎相似，痛风性关节炎多见于中老年男性，常呈反复发作，好发部位为单侧第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，急性发作时通常血尿酸水平增高，慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓等部位出现痛风石。
3、银屑病关节炎：银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但类风湿因子阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。
4、强直性脊柱炎：本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别。该病有以下特点：青年男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以下肢不对称关节受累为主，常有肌腱端炎；90%~95%患者HLA-B27阳性；类风湿因子阴性；骶髂关节及脊柱的X线改变有助于诊断。
5、结缔组织病所致的关节炎：干燥综合征、系统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者类风湿因子阳性，但它们都有相应的特征性临床表现和自身抗体。
6、其他：对不典型的以单个或少关节起病的类风湿关节炎要与感染性关节炎(包括结核感染)、反应性关节炎和风湿热相鉴别。
4治疗类风温关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症的控制及后遗症的治疗。通过采取综合治疗，多数患者均能得到一定的疗效。治疗的目的在于：控制病情进展，防止或减少关节损害，改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。治疗方法包括一般治疗、药物治疗、外科手术和其他治疗等。
一般治疗
强调患者教育及整体和规范治疗的理念。适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。
非手术治疗
1、非甾类抗炎药(NSAIDs)：这类药物主要通过抑制环氧合酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的类风湿关节炎治疗药物。非甾类抗炎药对缓解患者的关节肿痛，改善全身症状有重要作用。其主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。根据现有的循证医学证据和专家共识，非甾类抗炎药使用中应注意以下几点：①注重非甾类抗炎药的种类、剂量和剂型的个体化；②尽可能用最低有效量、短疗程；③一般先选用一种非甾类抗炎药。应用数日至1周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上非甾类抗炎药；④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性环氧合酶-2抑制剂或其他非甾类抗炎药加质子泵抑制剂；⑤老年人可选用半衰期短或较小剂量的非甾类抗炎药；⑥心血管高危人群应谨慎选用非甾类抗炎药，如需使用，可选择非选择性环氧化酶抑制剂类非甾类抗炎药；⑦注意定期监测血常规和肝肾功能。
2、抗风湿药(DMARDs)：又被称为二线药物或慢作用抗风湿药物。该类药物较非甾类抗炎药发挥作用慢，大约需1～6个月，可延缓或控制病情的进展。常用于治疗类风湿关节炎的改善病情抗风湿药包括：甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)、来氟米特(Leflunomide,LEF)、柳氮磺吡啶(Salicylazosulfapyriding，SASP)、羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)。
临床上对于类风湿关节炎患者应强调早期应用改善病情抗风湿药。病情较重、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑2种或2种以上改善病情抗风湿药的联合应用。主要联合用药方法包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹及柳氮磺吡啶中任意2种或3种联合。应根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法。
3、生物制剂：目前在类风湿关节炎的治疗上，已经有几种生物制剂被批准上市，并且取得了一定的疗效，尤其在难治性类风湿关节炎的治疗中发挥了重要作用。治疗类风湿关节炎的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂、白细胞介素(IL)-l和IL-6拮抗剂、抗CD20单抗以及T细胞共刺激信号抑制剂等。
4、糖皮质激素：激素不作为治疗类风湿关节炎的首选药物。但在下述四种情况可选用激素：①伴随类风湿血管炎包括多发性单神经炎、类风湿肺及浆膜炎、虹膜炎等。②过渡治疗在重症类风湿关节炎患者，可用小量激素快速缓解病情，一旦病情控制，应首先减少或缓慢停用激素。③经正规慢作用抗风湿药治疗无效的患者可加用小剂量激素。④局部应用如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症。总原则为短期小剂量（10mg/d以下）应用。
5、植物药制剂：目前，已有多种用于类风湿关节炎的植物药，如雷公藤、白芍总甙、青藤碱等。部分药物对治疗类风湿关节炎具有一定的疗效，但作用机制需进一步研究。
6、功能锻炼：必须强调，功能锻炼是类风湿关节炎患者关节功能得以恢复及维持的重要方法。一般说来，在关节肿痛明显的急性期，应适当限制关节活动。但是，一旦肿痛改善，应在不增加患者痛苦的前提下进行功能活动。对无明显关节肿痛，但伴有可逆性关节活动受限者，应鼓励其进行正规的功能锻炼。
7、其他治疗：对于少数经规范用药疗效欠佳，血清中有高滴度自身抗体、免疫球蛋白明显增高者可考虑免疫净化，如血浆置换或免疫吸附等治疗。但临床上应强调严格掌握适应证以及联用改善病情抗风湿药等治疗原则。
手术治疗
以往一直认为外科手术只适用于晚期畸形病例。目前对仅有l~2个关节受损较重、经非甾类抗炎药治疗无效者可试用早期滑膜切除术。后期病变静止，关节有明显畸形病例可行截骨矫正术，关节强直或破坏可作关节成形术、人工关节置换术、关节融合术等。
5疾病预后近十年来，随着慢作用抗风湿药的早期联合应用，对关节外病变的治疗以及新疗法的不断出现，使类风湿关节炎的预后已有明显改善。目前，大多数类风湿关节炎患者经规范内科治疗，可得到很好的控制，甚至完全缓解。研究发现，根据类风湿关节炎发病第一年的临床特点可大致判断其预后，某些临床及实验室指标对病情估计及指导用药很有意义。此外，患者的受教育程度也与预后有关。
提示类风湿关节炎的严重程度及预后较差的因素包括：关节持续性肿胀、高滴度抗体、HLA-DR4/DR1阳性、伴发贫血、类风湿结节、血管炎、神经病变或其他关节外表现者。类风湿关节炎在晚期、重症或长期卧床患者，因合并感染，消化道出血，心、肺或肾病变等可危及患者生命。
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