杜一生带您了解系统性红斑狼疮的诊疗
系统性红斑狼疮（SLE）是一种主要累及中青年女性的自身免疫性疾病，全身多个器官系统均可受累，其病因及发病机制至今未明。传统的诊断方法由于缺乏足够的敏感性及特异性，往往造成误诊或漏诊；传统的药物尚不能彻底治愈该病，而有的药物长期使用毒副作用大。近年来，SLE的研究取得了较大进展，为红斑狼疮的精准诊疗提供了新的途径。尤其是SLE新分类标准以及发病机制中起作用的关键分子不断发现为SLE的精确诊断提供了新的技术和方法；新的分子靶标干预和传统药物多靶点治疗方案的应用也为SLE治疗提供了新的策略。我们主要对近年SLE诊疗方面的进展进行概述和评论。
红斑狼疮症状体征白细胞减少、败血症、表情淡漠、痴呆、齿龈炎、充血、抽搐、出血倾向
1.早期表现两性均发病，男女之比为1∶7～10，发病年龄为2～80岁，以20～40岁多见，多数病人最后都有多脏器损害，但在早期可仅有1个脏器受累的表现，同时伴有自身抗体(尤其是抗核抗体，简称ANA)阳性的实验室发现，这可对本病的诊断提供可靠的线索，因本病的临床表现变化无常，起病方式多变，可几个脏器同时起病，也可相继出现几个脏器受损的表现，多数都有一定的起病诱因(感染，日晒，情绪受刺激)，最常见的早期症状为发热，疲劳，体重减轻，关节炎(痛)，较常见的早期表现为皮损，多发性浆膜炎，肾脏病变，中枢神经系统损害，血液异常及消化道症状等。
2.系统性表现
(1)发热：85%以上的病人于病程中可有不同程度发热，有的可长期持续发热而无其他症状及明显的实验室发现，但多伴有ANA阳性，发热多见于急性起病者，部分病人高热与继发感染有关，尤其多见于长期接受大剂量激素治疗的病人，但多数病人发热为本病的固有特征。
(2)关节肌肉症状：有关节痛者占90%以上，常为先发症状，且常与皮损，发热和其他内脏损害同时发生，典型的特征为发作性对称性关节痛，肿胀，常累及手指的远端小关节，指间关节，掌指关节，腕关节和膝关节，也可累及其他关节，与类风湿关节炎相比，本病关节炎发作仅持续数天，可自行消退，间隔数天到数月后又可再度复发，发作消退后，不伴有骨质侵蚀，软骨破坏及关节畸形，长期应用糖皮质激素的病人，5%～10%发生股骨头或肱骨头坏死。
约半数病人于病情恶化期可出现肌痛和肌无力，尤其上，下肢近端明显，在梳头和爬楼梯时可出现肌无力，其发生与长期应用大剂量激素有关，约10%病例可发生多发性肌炎。
(3)皮肤损害：80%的病例可出现皮肤损害，以皮疹为最常见，亦是本病的特征性表现，皮疹表现多种多样，有红斑，丘疹，毛囊丘疹，水疱，血疱，大疱，结节，毛细血管扩张，紫癜，瘀血斑，渗液，糜烂，结痂，坏疽，溃疡，萎缩等，可为其中之一种或几种同时或先后发生，全身任何部位均可发生，典型皮损为发生在面部的蝶形红斑，对称性分布于双侧面颊和鼻梁，边缘清楚，为略微隆起的浸润性红斑，初起为丹毒样或晒斑样，以后逐渐变为暗红色，有时红斑可出现水疱和痂皮，继之出现粘着性鳞屑，毛囊角质栓和毛细血管扩张。
皮疹在光照后加重，可在1～2周之后自行消退，皮疹消退后多形成瘢痕和发生色素沉着或色素脱失和萎缩，有时皮疹可累及下颏，双耳，头皮和颈部，皮疹复发常发生于病情恶化期，20%～30%的病人对日光过敏，表现为暴晒日光后，皮肤暴露部位(面部和前臂伸侧)可发生皮疹，偶尔出现全身性荨麻疹或大疱样皮损，可伴有瘙痒感或灼痛感，光过敏严重时可诱发皮外型系统性红斑狼疮。
四肢皮疹也有很大的特异性，常在指(趾)尖出现特征性红斑性肿胀和毛细血管扩张，大小鱼际，指(趾)甲沟，肘，膝及其他部位(多受压)可出现持久性红斑，甲床及甲周也可发生红斑和毛细血管扩张，皮疹波及头皮时，可引起皮肤附属器持久性丧失，而成为不可逆性脱发，炎症消退后，多留下不定形的低色素性瘢痕，脱发为本病常见的皮损，多发生于病情活动期，可表现为弥漫性脱发，也可表现为斑点性脱发，除典型的皮疹和脱发外，尚可在病程不同时期出现某些非特异性持久性或一过性皮损，包括瘀斑和紫癜，系由血管炎和血小板减少所致，此外，尚可出现大疱性皮疹，肢体远端溃疡和坏疽，也可发生面部水肿，反复发作性荨麻疹及全身弥漫性色素沉着等。
有的病人在病情活动期可出现黏膜损害，表现为黏膜溃疡，尤多见于上腭和鼻中隔，也可发生于阴道和喉黏膜，也可表现为齿龈炎，黏膜出血，糜烂和出血斑片，少数病例可发生黑棘皮症或皮肤钙质沉着，个别病人也可发生皮肤深部及皮下脂膜炎，表现为反复发作性疼痛性皮下结节，皮肤肿胀或有红斑，愈合后留有凹陷性瘢痕形成，10%～15%的病例早期可有雷诺现象，但较硬皮病出现者为轻，偶尔可出现红斑性肢痛症，表现为阵发性肢端皮肤温度升高和灼烧性疼痛。
其他非特异性皮损为风团，网状青斑，多形性红斑样改变，眶周和面部水肿等。
(4)血液学：几乎所有病人在病程中都可出现血液学改变，其中以贫血为最常见，这与微血管病变，铁的利用障碍，慢性肾脏病变等因素有关，约10%病人可出现自身免疫性溶血性贫血，常伴有脾大，以致被误诊为脾功能亢进，虽然本病溶血性贫血的发生率较低，但显示这种特征的直接Coomb试验阳性率高达65%以上，该试验阳性而又无溶血表现者，其红细胞表面常覆有C3或C3裂解产物，有溶血表现者，其红细胞膜既覆有C3又覆有IgG，有时也可仅覆以IgG，这种抗体属温性抗体，此外，本病的冷凝集素也可引起溶血性贫血。
本病的另一个血液学异常为输血反应的发生率高，且反应程度也较严重，往往对本病可造成不可逆转性病情恶化，甚至造成死亡，临床工作者必须对此高度警惕，另外，形成次要血型抗原的抗体也明显升高，个别病人可发生再生障碍性贫血，但对激素治疗反应良好，白细胞减少也是本病常见的血液学表现，中性粒细胞和淋巴细胞都减少，后者中的T细胞和B细胞均可减少，淋巴细胞减少与病情活动有关，本病对感染的反应性不良，即使继发严重感染，白细胞也无明显升高，本病白细胞减少是由于体内存在抗白细胞抗体而导致白细胞溶解破坏所致，白细胞减少的另外原因是骨髓生成障碍，系血清中存在抑制骨髓细胞形成因子所致，白细胞除在量的方面有减少外，尚有质的异常，表现为吞噬功能降低及产生白细胞趋化因子减少。
淋巴细胞减少与体内存在抗淋巴细胞抗体有关，抗淋巴细胞抗体分为两类：一类为细胞毒性补体依赖性IgM抗体，在4℃具有活性;后一类抗体可使淋巴细胞在体内破坏。
约15%病例有血小板减少，可为早期表现，引起严重的皮肤黏膜，消化道，泌尿道及生殖道出血，偶尔发生颅内出血，这种改变是由于体内存在抗血小板抗体，使血小板破坏，循环的免疫复合物使血小板半衰期缩短，也是造成血小板减少的原因，血小板不仅有量的减少，而且还有质的异常，表现为血小板凝聚异常，这种缺损常引起皮肤紫癜。
约10%病例体内存在循环的抗凝物质，此类患者很像伴有血小板减少症，它可加重血小板减少所致的出血倾向，并可使部分凝血致活酶时间延长和凝血酶原时间延长。
(5)肾脏病变：最为常见，对本病进行常规肾活检显示，几乎都有肾损害，仅半数病例有临床症状，狼疮肾脏病变主要为肾炎和肾病综合征，狼疮性肾炎病人的尿中可出现红细胞，白细胞，蛋白和管型，肾功能早期正常，随着病程延长，肾功能亦逐渐恶化，晚期可出现尿毒症，尿液镜检时，在高倍镜下每视野红细胞和白细胞数大于5个，提示有肾小球肾炎;如果中段尿中红细胞和白细胞数持续大于5，则提示为活动性损害，若尿中经常有少量蛋白则更是如此，尿中其他成分也可相继出现，开始可有透明管型，细颗粒管型，继而出现粗颗粒管型，白细胞管型，红细胞管型，狼疮肾炎可发展为肾病综合征，出现渐进性水肿，从下肢开始，并可累及疏松组织如眼睑等，重者可发生胸腔积液，腹水，血浆总蛋白低于35g/L，白蛋白/球蛋白比例倒置，尿蛋白排出量每天在3g以上，血胆固醇高于7.8mmol/L，蛋白电泳示α2β球蛋白升高，而γ球蛋白在蛋白尿显著时降低，狼疮肾病综合征常见于膜型肾小球肾炎，弥漫性增殖型肾小球肾炎，偶见于局灶性增殖型肾小球肾炎，高血压是狼疮肾炎的特征表现，由各种类型的肾脏病变所引起，一旦出现高血压，则意味着肾脏的病变在恶化，因此，有效地控制高血压对于控制SLE的病程起重要作用。
本病也可发生肾小管损害，中度以上的肾小球病变伴有间质性肾炎，可引起肾小管酸中毒，但通常较轻，个别病例以肾小管酸中毒为主要临床特征，肾小管受损主要由于免疫复合物沉淀于肾小球间质所致，肾盂肾炎也是本病常见的并发症，它可加重肾实质的病变，加重病情，肾脏病变最终引起功能不全，是本病的死亡原因之一。
(6)心血管系统症状：系疾病本身及长期接受激素治疗所致，心脏损害见于2/3以上的病人，包括心包炎，心肌炎和心内膜炎等，其中以心包炎为最常见，慢性心包病变有心包纤维增厚，可无临床症状或症状很轻，仅表现为反复发作性胸痛，少数病人心脏听诊时可闻及一过性心包摩擦音，急性心包炎常有心包积液，并可引起心包填塞症状。
2%～8%病人有冠状动脉病变，系免疫复合物沉积于冠状动脉引起局部血管炎，长期接受激素治疗所引起的高脂血症，肾性高血压长期加重心脏负荷等因素引起，常表现为心绞痛，心肌损害及心力衰竭等。
心肌炎较心包炎少见，但也为本病的主要表现，可为全心炎的一部分，并容易波及心脏传导系统，本病心肌炎的临床表现为心脏扩大，充血性心力衰竭，心律失常和传导障碍，心衰时用洋地黄治疗无反应，且容易中毒，应用激素则反应良好。
狼疮性心内膜炎常累及二尖瓣叶，腱索及主动脉瓣造成相应的心瓣膜病变，以瓣膜反流为主，临床上极易误诊为风湿性心脏病(二尖瓣病变或主动脉瓣病变，或者联合瓣膜病变)，心脏外科对瓣膜病变矫正后，心衰症状可暂时缓解，但数月或数年后心衰症状更加恶化，甚至导致死亡，对此心血管外科工作者必须提前仔细鉴别心脏瓣膜病变的病因，并权衡手术利弊。
部分病人早期可有肢端痉挛，血栓性静脉炎和闭塞性脉管炎，个别病例尚可发生急进性冠状动脉瘤，既可为血管壁内型，也可为血管壁外型，此外与血管炎，激素诱发高血脂，肾性高血压有关，因而本病心肌梗死发病率较高，也是本病的另一死亡原因。
(7)呼吸系统：见于50%～70%的病人，胸膜，肺实质和肺血管均可受累，其中以胸膜炎为最常见，表现为发作性胸痛，持续数小时至数天不等，有时伴有不同程度的胸腔积液，可为单侧也可为双侧，还可累及纵隔胸膜，肺实质病变有几种非特异性改变，即毛细支气管扩张，肺泡隔斑点性缺损，全肺局灶性小泡性肺气肿，慢性肺间质纤维化，最常见的肺功能障碍为气体弥散功能下降，肺活量下降，狼疮性肺炎多累及肺的1叶或数叶，呈一过性肺小片状浸润，常于数天后消失，并具有多部位，游走性复发的特征，本病肺炎最严重的症状为持续性肺泡型浸润，通常可累及双下肺野，起病急骤，临床表现为重度呼吸困难，呼吸过速，缺氧，发绀，此种肺部病变的病死率极高，少数病例发生肺间质纤维化，表现为缓进性呼吸困难，呼吸过速和缺氧，病程长者可引起肺动脉高压。
由于毛细血管漏出和弥漫性肺血管炎，故偶尔可引起严重的肺泡出血和肺水肿，其症状类似肺出血-肾炎综合征，此种病人多在短期内死亡。
(8)消化系统：可发生于半数以上的病例，表现为腹痛，尤以狼疮危象为明显，常误诊为急腹症，可伴有腹水，且常反复发作，胃肠道血管炎是本病非特异症状，多为一过性，少数病人可发生溃疡性结肠炎，胰腺炎和食管运动障碍，肝大是本病的一种常见体征，常有不同程度的肝功能改变，这种改变与疾病本身的性质，药物中毒有关，狼疮性肝炎经治疗后肝功能可很快恢复正常，药物所致者停药后肝功能即恢复正常，肝大者常伴有脾大，少数病人可出现腮腺肿大，易误诊为腮腺炎，还可发生舍格伦综合征。
(9)神经系统症状约见于50%以上的病人，常累及中枢神经系统，可出现各种形式的神经病和精神病,如神经官能症,癫痫,脑器质性病变,脊髓和周围神经病变等，精神，神经系统症状可以是首发症状，但更常见于病程中或晚期，有人称此为狼疮脑病或神经精神型红斑狼疮。
①癫痫：为常见的中枢神经病变之一，发生率为15%，儿童患者更高，癫痫发作成为SLE最危险的急症之一，其发作绝大多数为大发作，少数可为小发作，精神运动性发作，通常对抗癫痫治疗反应良好，但很难完全控制症状，糖皮质激素治疗可降低其发作阈值。
②头痛：约占10%，可表现为波动性头痛，周期性偏头痛，多伴有其他全身症状如发热，皮损等，与病情活动有关。
③中枢神经系统血管病变：约见于15%的病人，表现为脑血管病变，其中以偏瘫失语者略多，其他有轻瘫性横贯性脊髓炎，截瘫，假性脑瘤，小脑和锥体外系或丘脑下部功能障碍，舞蹈症，脑神经麻痹，无菌性脑膜炎，吉兰-巴雷综合征，周围神经炎，蛛网膜下腔出血和视野盲点等。
④周围神经病变：表现为各种感觉和运动障碍，尤以下肢明显的感觉运动障碍，四肢呈手套，袜套样感觉减退，麻木疼痛，有时为紧束性疼痛或刺痛，少数病例表现为肢体发作性抽搐，伴有轻度感觉障碍，周围神经病变多为一过性，经治疗后，随病情缓解可自行消失，这些症状可能是因为继发于血管炎，伴随神经营养不良而发生的变化。
⑤多动症：表现为舞蹈症，可呈全身性或半身性，常为首发症状，可反复发作。
⑥颅内高压症或无菌性脑膜炎：前者表现为剧烈头痛，呕吐，后者表现为头痛，呕吐，脑膜刺激征。
⑦精神失常：常见于大多数病例，可以是SLE的首发症状，但多数在病情加剧时才出现，最常见的精神症状是抑郁状态，另一种常见的精神障碍是精神分裂症样表现，可能与脑血管炎，脑器质性损害有关，反复发作者预后较差，常遗留有痴呆，人格障碍，智力低下，以呆滞抑郁为主的精神障碍起初表现为表情淡漠，少言，逐渐出现失眠，直视，表情呆滞，动作迟缓，记忆力差，不识亲友，生活不能自理等，以兴奋为主的精神障碍表现为失眠，多梦，情绪高涨，表情轻松，说话滔滔不绝，口若悬河，哭笑无常，甚至打人骂人，激素治疗伴随的精神障碍表现为失眠，多梦，兴奋，多语，焦虑，易激动，继之可出现幻觉，情感障碍，哭闹，乱语，打闹，拒绝治疗等，其他精神障碍一般出现于病情活动期，病危期和晚期，多伴有脑器质性病变。
(10)五官症状：多表现有眼部症状，以眼底改变为主，其特征为视网膜有白色渗出，出血，水肿，视盘水肿，小动脉变细，边界有清楚的棉花状渗出物，内含细胞样体，还可发生结膜炎，浅表性巩膜炎，个别病例表现为顽固性牙痛，牙周脓肿。
(11)淋巴结：本病常有不同程度的淋巴结肿大，以腋窝处淋巴结肿大为明显，其次为颈部，偶尔可发生全身淋巴结肿大，内脏淋巴结肿大多见于肺门，纵隔和支气管分叉处，后者可引起肺中叶综合征。
(12)狼疮危象：系本病的一种恶化表现，其表现为高热，全身极度衰竭和疲乏，严重头痛和腹痛，常有胸痛，还可有各系统的严重损害如心肌炎，心力衰竭和中枢神经系统症状，表现为癫痫发作，精神病和昏迷，伴发局部感染或败血症等，如肾脏受累，肾功衰竭可导致死亡。
3.重叠综合征本病除与其他风湿病重叠外(参见重叠综合征)，尚可与其他非结缔组织病性自身免疫病重叠，这类疾病包括甲状腺炎，甲状腺功能亢进症，肾上腺炎，恶性贫血，血栓性血小板减少性紫癜，慢性胃炎等。
临床表现典型，尤其出现典型的皮损，并有多系统损害的特征者，结合实验室检查及有关免疫学检查，一般容易作出诊断，在无皮损或早期仅有某个器官系统受累时，极易误诊，由于本病的临床表现变化无常，多数病例缺乏绝对性临床和组织学特征，并无可证实的病因，因此造成诊断上的困难，其中最困难的是有些病人在缓解期或病程某个阶段可无任何临床和实验室特异发现，抗核抗体测定也为阴性。
1.美国风湿病协会()修订的SLE诊断标准
(1)颧部红斑：遍及颧部的扁平或高出皮肤的固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位。
(2)盘状红斑：隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性瘢痕。
(3)光敏感：日光照射引起皮肤过敏。
(4)口腔溃疡：口腔或鼻咽部无痛性溃疡。
(5)关节炎：非侵蚀性关节炎，侵犯2个或2个以上的周围关节，特征为关节的肿，痛或有渗液。
(6)浆膜炎：
①胸膜炎：胸痛，胸膜摩擦音或胸膜渗液。
②心包炎：心电图异常，心包摩擦音或心包渗液。
(7)肾脏病变：蛋白尿0.5g/d或;细胞管型可为红细胞，血红蛋白，颗粒管型或混合性管型。
(8)神经系统异常：
①抽搐：非药物性或代谢紊乱，如尿毒症，酮症酸中毒或临时性电解质紊乱所致。
②精神病：非上述情况所致。
(9)血液学异常：溶血性贫血伴网织红细胞增多，白细胞减少(4×/L)，至少两次;淋巴细胞减少(≤1.5×/L)至少两次;血小板减少(≤×/L)，除外药物影响。
(10)免疫学异常：LE细胞阳性;抗dsDNA抗体阳性;Sm抗体阳性;梅毒血清试验假阳性。
(11)抗核抗体免疫荧光抗核抗体阳性或相当于该法的其他试验滴度异常，排除药物性狼疮。
上述11项指标具备其中4项或4项以上即可诊断为SLE，经测试，标准的敏感性和特异性均为90%以上。
2.中华医学会风湿病学会提出的SLE诊断标准SLE在我国并不少见，典型病例有蝶形红斑及多系统损害，不难诊断，但如果不综合分析判断亦容易误诊，近年来早期，轻型，临床表现不典型病例日益增多，诊断较为困难，为了减少误诊，漏诊，中华医学会风湿病学会特制定以下诊断标准，以供临床使用，待积累经验后，再作进一步修改。
(1)蝶形红斑或盘状红斑。
(2)光过敏。
(3)口腔溃疡。
(4)非畸形性关节炎或关节痛。
(5)浆膜炎，胸膜炎或心包炎。
(6)肾炎蛋白尿或管型尿或血尿。
(7)神经系统损伤抽搐或精神症状。
(8)血象异常白细胞4×/L或血小板80×/L或溶血性贫血。
(9)狼疮细胞或抗dsDNA抗体阳性。
(10)抗Sm抗体阳性。
(11)抗核抗体阳性。
(12)狼疮带试验阳性。
(13)补体低于正常。
符合上述4项以上者可确诊，但应排除其他胶原病，药物性狼疮，结核病，慢性活动性肝炎等。
临床表现不明显，但实验室检查足以诊断为SLE者，可暂称为亚临床型SLE。
3.隐匿型狼疮临床上，有时可见患者具有一些症状提示SLE的诊断，但不能满足4条ACR的分类标准，年，Ganczarczyk等人将这部分患者归为隐匿型狼疮，并提出了隐匿型狼疮的入选标准(表2)，他们随访了22例隐匿型狼疮者5年以上，其中7例(32%)发展为SLE，满足4条以上ACR分类标准，15例(68%)继续保持隐匿型狼疮，这两部分患者起始的症状和实验室检查没有显著差异，但具有SLE家族史的患者均发展为SLE，目前认为隐匿型狼疮是SLE的一种亚型，临床表现轻微，肾脏，中枢神经系统受累极少，预后较好，诊断隐匿型狼疮必须随访，因为有些患者，特别是老年患者起病较缓慢，临床表现虽符合隐匿型狼疮，但实际为SLE的早期表现，这部分患者终将发展为SLE。
系统性红斑狼疮的诊疗进展
一、SLE国际合作组织修订的SLE分类标准目前SLE的诊断多采用年美国风湿病协会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）修订的分类标准，经过近10余年的应用，发现对于SLE的诊断仍有一定的缺陷，尤其对于红斑狼疮类别的区分有局限性。满足诊断标准11条中的4条即可诊断，但显然皮肤型红斑狼疮也可能诊断为SLE，因为只要满足“颊部红斑，盘状红斑，光过敏，口腔溃疡”这4条标准即可诊断为SLE。因此有必要对该标准进行修订。SLE国际合作组织（SystemicLupusInternationalCollaboratingClinics，SLICC）于年公布了SLE分类的新标准［1］，患者满足分类标准中4条，其中至少包括1条临床标准和1条免疫学标准才能诊断。新标准强调免疫学标准在诊断SLE中的重要性，最大限度地避免SLE与其他类型狼疮（如盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮）发生混淆，同时明确了对于炎症性滑膜炎、蛋白尿、血细胞变化的定义和自身抗体检查的限定。欧洲的一项研究对例经过3位风湿病专家诊断的SLE患者进行了回顾性分析［2］，提示在入选的患者中应用SLICC标准，较ACR标准有更好的敏感性（94%比86%），并与ACR标准有大致相同的特异性（92%比93%）。这两个分类标准尚未在中国SLE人群中进行应用比较，对于中国SLE人群中的适用情况仍未知。根据欧洲的研究结果，年SLICC分类标准虽然对SLE诊断的敏感性较年ACR标准有所提高，但特异性较低，仅是一种分类标准，不是SLE的诊断标准，其制定的初衷为在临床实践及研究中区分SLE患者与非SLE患者、正常人群。因此，在传统诊断指标的基础上，融入新的精准分子，制定真正的SLE诊断标准非常有必要且亟待解决。二、SLE诊断新标记物1.IFI44L基因甲基化标记物：SLE分类标准中传统的实验室指标缺乏高特异性和高敏感性，比如抗核抗体（anti-nucleusAbs，ANA）诊断SLE的敏感性高（接近%），但特异性较低（65%）；抗dsDNA抗体特异性高，但敏感性低，仅有50%~60%患者在疾病的某一段时间会呈阳性；抗Sm抗体的特异性可以达到99%，但敏感性仅为25%~40%。因此，研发同时具备高敏感性和高特异性的诊断标志物对于提高SLE诊断准确率至关重要。医院利用DNA甲基化芯片技术从SLE患者外周血基因组45万个CG位点筛选出差异甲基化CG位点，再将这些CG位点定位到其关联的基因上，进一步对多个关联基因（如IFI44L、NLRP2、SPATA5L1、MMP14、RCAN2、TNFSF8、FMO2等）的甲基化进行检测，在SLE患者与正常人之间最终鉴定IFI44L基因的2个CG位点的甲基化水平差异最为明显，并通过中国、泰国及欧洲大样本多中心多种族（汉族、维吾尔族、泰族和高加索人种）验证确定IFI44L基因启动子区2个CG位点。此外，还发现SLE患者从活动期转为稳定期后IFI44L基因的2个CG位点的甲基化水平有明显上升，该标志物可以作为监测SLE病情变化的重要指标。基于以上发现，创新性地建立了SLE基因甲基化诊断新技术，该技术能将SLE实验室诊断的特异性和敏感性分别提高到95%和90%以上，超过目前SLE诊断的任何一个实验室指标。由于该技术具备诊断SLE的特异性高敏感性强、结果准确可靠、取材方便（只需外周血μl）、技术原理先进、操作相对简便等优点，该技术有望广泛应用于SLE的临床诊断。2.抗C1q抗体：C1q是补体经典途径中的成分，SLE患者血清中可检测到抗C1q抗体。抗C1q抗体可以对SLE活动性进行评估，尤其对于儿童SLE比传统自身抗体更优越。儿童狼疮性肾炎比成人更容易发展为肾衰竭，因此准确判断儿童SLE的活动性对于改善患者的预后、延缓肾脏功能的恶化具有重要意义。一项研究显示［3］，32例儿童SLE患者中有26例抗C1q抗体阳性（81.25%），通过与抗dsDNA抗体比较，其灵敏性、特异性分别由94.1%、19.3%提高到94.4%、72.6%。抗C1q抗体还可以作为SLE肾脏受累的标志物，预测狼疮性肾炎的发生。在一项随访研究中［4］，69例患者中9例抗C1q抗体阳性，第1次随访时26例患者出现抗C1q抗体阳性。继续随访至第18个月，26例抗体阳性患者中9例（34.6%）出现了狼疮性肾炎，而43例抗体阴性患者中只有3例（7%）出现了狼疮性肾炎。抗C1q抗体对于狼疮性肾炎的阳性预测值和阴性预测值分别达到了35%和93%。三、SLE新的评价系统SLE病程跨度长，是一个慢性发展的过程，在临床工作中，经常需要评估病情的活动性以指导临床治疗和患者的管理。目前主要的评分系统或多或少存在缺陷。SLE反应者指数（SLEresponderindex，SRI）结合了3种不同评分系统（SELENA-SLEDAI、PGA、BILAG-4），能够更敏感地反映患者的治疗反应和病情变化［5］。SRI特别适用于SLE药物临床试验中治疗效果的评估，应用这一评价体系后，以前认为无效的多项生物制剂治疗SLE的临床研究证明是有效的。而且根据这一新的评价体系，SLE患者低活动度被赋予了明确的定义，为SLE患者的临床评价和治疗管理提供了帮助。然而，由于SRI结合了3种评价体系，操作起来相对复杂，在临床中应用还有一定的局限性。四、SLE治疗新策略1.富马酸酯治疗SLE皮损：年在德国富马酸酯首次被用于治疗重度银屑病，随后在治疗SLE皮损中也取得明显疗效。目前认为，富马酸酯能够减少CD4+、CD8+T细胞的数量，抑制NK-κB的激活和迁移，抑制细胞因子的分泌，如IL-6、IL-12、IL-23、干扰素（IFN）γ。年德国蒙斯特大学的一项研究显示［6］，11例SLE和SCLE患者的皮损经富马酸酯治疗24周后，肉眼观察面部皮损明显好转，第6周和第9周RCLASI活动性评分与初始值相比明显降低。而且治疗过程中患者表现出较好的耐受性，没有出现明显的不良反应。然而，富马酸酯在中国尚未广泛应用，国外目前用富马酸酯治疗SLE皮损尚缺乏大样本的临床试验结果。因此，富马酸酯未来能否成为治疗SLE皮损的有效药物尚待进一步研究。2.以他克莫司为主的多靶点治疗方案治疗狼疮性肾炎：他克莫司（tacrolimus）是一种钙调蛋白磷酸酶抑制剂，能抑制T细胞的活化和增殖。目前国内外用于治疗SLE和狼疮性肾炎的指南都没有把他克莫司作为一线治疗药物，但是许多他克莫司治疗SLE的临床试验都证实，他克莫司具有更优越的疗效［7］。年，国内一项例狼疮性肾炎患者的研究发现，他克莫司在减少蛋白尿、降低狼疮活动性指数方面优于环磷酰胺，在治疗过程中发生重症感染的概率明显下降［8］。年，一项Meta分析发现，对于中重度狼疮性肾炎诱导缓解［9］，他克莫司或者他克莫司联合吗替麦考酚酯比环磷酰胺效果更好。多靶点方案是糖皮质激素（激素）联合使用两种或两种以上的免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的一种方案。抑制单一信号传导往往不足以遏制狼疮性肾炎的发生与发展。多靶点治疗方案能够提高难治性狼疮性肾炎的缓解率。在一项多靶点方案治疗狼疮性肾炎的研究中［10］，16例患者采用泼尼松联合吗替麦考酚酯和他克莫司，治疗6个月后全部患者达到完全缓解，明显高于单用激素和单用免疫抑制剂的患者组（81%比38%，P=0.）。免疫抑制剂对于SLE和狼疮性肾炎患者的临床疗效存在很大的个体差异，诱导期通常从一种免疫抑制剂开始，如果治疗抵抗可考虑联合两种免疫抑制剂，但应特别注意其不良反应的发生。3.间充质干细胞治疗SLE：人脐带来源的间充质干细胞（hUCMSC）对病变组织有良好的修复和重建作用。医院开展的异基因骨髓间充质干细胞移植治疗SLE取得一定的疗效［11］。治疗后患者尿蛋白显著减少，SLEDAI评分和BILAG评分在治疗后3个月起显著下降，并在此后的随访过程中持续降低。难治性SLE患者接受治疗后血肌酐、血尿素氮、血白蛋白、血清补体C3及自身免疫抗体等均有一定程度的改善［11］。目前已成功完成近例难治性SLE患者的异基因骨髓间充质干细胞移植治疗，取得了一定的疗效。然而，一些患者在6个月后出现疾病的复发，说明有必要在移植治疗6个月后再次进行移植治疗。4.小剂量白细胞介素2（IL-2）治疗SLE：IL-2是主要由Th1细胞产生的细胞因子。小剂量IL-2能够促进调节T细胞表达CD25，提高调节T细胞的功能，改善SLE体内的免疫失衡。与传统的免疫治疗相比，小剂量IL-2治疗并未增加感染的风险。在一项研究中［12］，38例SLE患者接受小剂量IL-2治疗3个周期后，SLE反应指数下降4点，SLEDAI评分下降31.6%。小剂量IL-2能否成为自身免疫疾病治疗的新药物，目前尚缺乏大样本的临床对照试验结果。5.治疗SLE新生物制剂：SLE发病涉及多个免疫细胞和细胞因子，特异性地干预这些细胞因子可以达到治疗SLE的目的［13］。Belimumab是首个B淋巴细胞刺激因子（BLyS）特异性抑制剂，能阻断可溶性BLyS与B细胞上的BLyS受体的结合，可抑制B细胞的生存、减少B细胞向成熟浆细胞分化。年Belimumab获得美国和欧盟批准，用于自身抗体阳性成年SLE患者的治疗。在此之前，美国食品药品监督管理局仅于年批准阿司匹林、年批准羟氯喹和激素治疗红斑狼疮。通过上市后的疗效分析，证实了Belimumab治疗SLE的安全性以及治疗难治性SLE的疗效［14］。新研发的重组人IFN-α单克隆抗体Sifalimumab初步结果发现，治疗组患者的病情得到明显改善，目前正处在Ⅱ期临床试验阶段［15］。CC-是一种新型口服免疫调节剂，可与E3泛素连接酶复合物中的关键成员cereblon结合，并调节该复合物与不同底物的亲和度，从而降解一些与SLE有关的转录因子如，Ikaros和Aiolos等的水平，降低系统性的自身免疫反应［16］。近期完成的Ⅱa期临床试验中，42例SLE患者接受12周治疗后，不同剂量的药物组患者CLASI评分平均下降4.3~7.8分，而对照组上升0.4分。SLEDAI评分下降超过4分的患者比例在药物组中为22.2%~50.0%，对照组为12.5%。其中药物组患者在关节肿胀和疼痛方面的改善最明显。然而，生物制剂主要针对单一分子进行干预，SLE是一种涉及多基因、多分子的复杂性疾病，因此用单一的生物制剂可从某种程度上改善或缓解SLE的临床症状，但不能完全阻止疾病的进程，达到治愈的目的。6.精准医学在SLE治疗的应用：精准医学是以个体化医疗为基础，依托基因组测序技术快速发展起来的新医疗模式。在精准医学模式下能为SLE患者提供最精确、最有效的治疗药物或策略。首先根据个体基因型可以选择生物制剂种类。研究发现在生物制剂治疗中，存在相关分子靶点基因型突变的个体化治疗应答较好。比如TNF-α（GA）GG和AG基因型疗效比AA型高；TNF-α（GA）GG基因型与GA/AA基因型相比，英夫利西单抗和依那西普疗效较好，阿达木单抗疗效差；TNF-α（CT）CC基因型与CT/TT基因型相比，英夫利西单抗疗效好，依那西普和阿达木单抗疗效差［17-18］。其次，根据个体基因型可以选择药物的合理剂量。巯嘌呤甲基转移酶（TPMP）是硫唑嘌呤代谢过程中的关键酶，5种主要的突变（TPMT*1/*2/*3A/*3B/*3C）均可引起患者TPMT活性下降，需要根据不同的突变基因型进行剂量调整［19-20］。第三，根据个体基因型可以规避药物的不良反应。SLE患者常发生激素诱发的股骨头坏死，目前研究发现有两个风险基因PAI-1和ABCB1。PAI-1基因5G向4G突变的个体纤溶能力下降升高了血栓形成的风险。而ABCB1基因CC基因型的个体激素高浓度蓄积在成骨细胞和破骨细胞中诱导不可逆凋亡。4G5G-CC基因型股骨头坏死发生率高达57.1%，4G4G-CC基因型也高达50%，而4G4G-CT基因型只有14.3%，5G5G-CT/TT基因型者几乎不发生股骨头坏死［21］。虽然以上研究结果对SLE的精准治疗带来了希望，但SLE发病机制中的关键环节和关键分子仍未明了，SLE的精准治疗仍然任重道远。五、结语近年来SLE的诊断和治疗方面取得了较多新进展。从描述性的诊断，到后来ACR和SLICC分类标准，再到基因水平的精确诊断，人们对SLE认识逐步深化。从最初对SLE治疗的束手无策，到后来的糖皮质激素和免疫抑制剂应用，再到现在的生物制剂和精准医学，医学正一步步朝着提高SLE患者疗效和预后的目标迈进。新的诊疗策略虽然为SLE的诊疗带来了新的药物和方法，但SLE是一种非常复杂的疾病，存在很大的临床异质性，对于不同个体，诊断标准的应用和标记物检测结果可能存在很大差异，相同的药物疗效个体差异也较大，需要我们在临床工作中结合患者具体情况，进行精细化和个体化的诊疗。上述新进展有些是我国研究者的原创性成果，比较符合中国SLE人群的特征，而有些新进展是国外研究者的成果，更符合欧美SLE人群的特征。由于地域和人种的差异，这些研究成果还需要进一步交叉验证，还需要更大样本的临床试验。此外，由于SLE发生发展的分子机制还不十分清楚，发病过程中的关键环节与靶点还不明了，因此SLE的精准治疗应用于临床还比较遥远。随着对SLE发病机制的深入研究，精准的靶点逐渐被揭示，未来有望实现SLE的精准诊断与治疗。祖传治疗白癜风让你不得不来了解杜一生，他会让你成为一方名医！
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