遗传药理山东大学药学院临床药学系赵维
研究概况
近日（.2），山东大学药学院临床药学系赵维教授关于6-巯基嘌呤在中国儿童急性淋巴细胞白血病中个体化治疗取得研究进展，相关论文以“Precisiontherapyof6-mercaptopurineinChinesechildrenwithacutelymphoblasticleukemia”为题，在线发表于国外知名期刊：BrJClinPharmacol..,DOI:10./bcp..研究表明测定患者基因型（NUDT15、IMPDH1和MTHFR）和监测儿童患者的硫嘌呤代谢可有效预测治疗效果，最大程度地减少6-MP维持疗法的不良反应。
背景介绍
在过去的30年中，化学疗法在治疗急性淋巴白血病（ALL）方面的应用取得了重要进展。这些进步使得五年生存率从过去几十年的不到10％提高到最近的90％。ALL的治疗进展主要与诊断的进展，化学疗法的优化以及药物相关不良事件的更好控制和结果有关。对于患有ALL的患者，长期每天使用硫代嘌呤是现在日常治疗的重要组成部分。但是，由于药物相关的不良反应，多达40％的患者接受硫嘌呤疗程中断了疗程。白细胞减少和肝毒性是儿童最常见的不良反应，是影响儿童生命的致命性毒性。与高加索人相比，中国人更容易受到硫嘌呤诱导的血液毒性的影响。例如，在对患有ALL且接受硫嘌呤治疗的东亚血统的患者进行的检查中，与同样治疗的白种人患者相比，血液中毒的风险更高（21.9％至44.0％）。
硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）是一种重要的酶，通过将硫嘌呤诱导甲基化代谢。研究已经证实，TPMT基因单核苷酸多态性（SNP）会导致酶功能丧失，并增加患白细胞减少症的风险。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的指南建议在开始硫嘌呤治疗之前应检查TPMT基因型。与白人人群相比，中国人不良事件的患病率高无法用不同的遗传变异频率来解释，因为据报道中国人群中TPMT变异的频率仅为0.9％。最近的全基因组相关性研究报道，在亚洲人后裔中，NUDT15与硫嘌呤诱导的白细胞减少症密切相关，并表明中国人群的发病频率大约有22.5％的NUDT15变异发生。然而，尽管NUDT15是硫嘌呤诱导的白细胞减少症的强有力的预测因子，但并未发现它与6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）的浓度水平升高有关，这表明存在不依赖于硫嘌呤的代谢机制。迄今为止，尚未对中国儿童评估硫代嘌呤代谢产物与不良反应之间的剂量-浓度反应（DCR）关系。
鉴于在中国儿童中由硫嘌呤引起的不良事件发生率高，但目前机制并不完全清楚，该研究以建立6-巯基嘌呤DCR关系。此外，本研究确定哪些药物遗传学因素与硫代嘌呤诱导的ALL患儿的中毒有关。
主要结果
图1推荐巯嘌呤给药方案
图2巯嘌呤代谢物与白细胞减少的关系
图3巯嘌呤代谢物浓度与白细胞减少的特异性和灵敏度分析
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