云综述类风湿关节炎的眼部病变
类风湿关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是最常见的免疫功能紊乱疾病，常合并干眼症，也可合并例如周围溃疡性角膜炎,巩膜炎，角膜溶解等在内的损害视力的眼部疾病。RA患者的眼表损害由免疫介导。干眼症的患者存在先天性免疫（Toll样受体，SA和抗原提呈细胞）缺陷，也涉及细胞因子，趋化因子，Th细胞亚型等，主要是Th1细胞和Th17细胞的共同作用。
干眼症可发病于RA的任意病程阶段，且临床症状较特发性眼干更加严重。
眼表免疫因子受系统性免疫因素的影响。RA相关干眼症，可通过应用环孢素，局部使用皮质醇或他克莫斯（一种免疫抑制剂）、自体血清等系统性免疫抑制剂进行治疗。金属蛋白酶抑制剂可治疗眼部组织损伤。蛋白疗法的应用受益于眼部表面免疫因子的研究，包括T细胞亚型、B细胞信号转导等。
类风湿关节炎的人群发病率为1%，尽管类风湿关节炎是系统性免疫疾病，但现在的研究重点都在其局部关节症状。本文主要叙述RA导致靶器官损伤的致病通路的相似性。还特别研究了在RA的疾病进程中，眼表免疫病理机制的变化。
影像学检查方法（例如MRI和超声）可直接可视化并精确地掌握眼部的特异性炎症，同时，也可确定眼部疾病严重程度。泪液中细胞因子的水平，印迹细胞学，自动化结膜充血分级，免疫细胞和淋巴管的活体成像等技术已经用于眼表面的免疫学机制的研究。
眼表的免疫状况
眼表的先天免疫和适应性免疫防御屏障可阻止病原体和其他免疫物质的入侵。然而，免疫系统的过度激活会导致炎症和自身免疫。在没有明显的高眼压侵害的情况下，眼部需维持一个某种程度上抑制的免疫系统。这一先天免疫通过以下免疫抑制机制来实现。
包括抗炎细胞因子IL-13，抑制HLA-DR（CLII）和CD40的产生，自噬作用和自体反应性抗原的固存均在这一机制中发挥作用。正常的角膜中央为缺血状态，也有助于抑制先天免疫途径。S8A和S9A蛋白通常表达于人类角膜和角膜缘的上皮细胞，在干眼患者的泪液中表达上调。但是这些蛋白并不是RA和干眼患者的特异性蛋白。
在没有眼部症状的类风湿关节炎患者中，中央和外周角膜的抗原提呈细胞朗格汉斯细胞的数目较正常人增加，这说明即使没有眼部症状，RA患者的免疫系统也处于亢奋状态。所以，RA所引起干眼症比特发性干眼症更严重。
适应性免疫反应的抑制机制包括反应性T细胞的阴性选择、抑制结膜固有层的调节性CD4+T细胞和结膜上皮细胞中的细胞毒性CD8+T细胞和树突状细胞以及朗格汉斯细胞等。结膜深层的成熟巨噬细胞和单核细胞维持着淋巴组织相关的免疫耐受作用。由于眼表对微生物和其他侵害具有至关重要的作用，局部免疫抑制应用最好具有高度针对性。可以考虑干预已知的疾病介导途径以治疗疾病。
眼部炎症
类风湿关节炎可引起巩膜外层炎、周边溃疡性角膜炎、角膜溶解、结节性前巩膜炎、坏死性巩膜炎（巩膜软化穿孔性）以及结膜结节，较少引起视神经炎，前部缺血性视神经神经病变和视网膜血管炎。
一项入组（44％）例患有巩膜炎患者的实验中，有例巩膜炎患者伴有潜在的全身性疾病。例患者中，14％的患者虽有全身症状但还是诊断为巩膜炎，8.4％的患者在随访期间发展成全身性疾病，这说明眼部的并发症可协助诊断全身性疾病。而类风湿关节炎便是本项研究中最常见（15.2%）的全身免疫性疾病。
由于处于疾病的早期或及时的跟进治疗，某些RA患者的疾病活动期只持续2-5年。然而，眼部并发症与类风湿关节炎的活动持续时间以及RA的病史关系未知。干眼症不像巩膜炎，可以发生在类风湿关节炎病程中的任意时期。区分类风湿关节炎的不同眼表疾病表征的免疫学资料有限。因此，我们主要综述RA相关的干眼和动物模型中免疫介导的眼表炎症。
临床证据
干眼症是最常见的眼表炎症。干眼症是涉及泪液和眼表综合征的混合性疾病，伴发眼表炎症、眼表的潜在损害以及泪液高渗透压。尽管诱发疾病的原因不同，但患者的全身免疫因素和内分泌状态在其中起到了重要的作用。免疫因子在干燥综合征和非干燥综合征中起作用。RA相关的眼表损伤和视力障碍以及干眼症往往较特发性干眼症更严重。干眼症由免疫介导，伴发抗原提呈细胞（APCs）的失调及免疫应答紊乱。
RA相关干眼症常发展成继发性干燥综合征，表现为淋巴细胞浸润以及泪腺腺泡的破坏。干眼的严重程度类似于原发性干燥综合征（角膜上皮损伤通过角膜荧光素染色法确定）。此外，RA患者泪腺的淋巴细胞浸润情况与原发性干燥综合征的泪腺显微切片基本无差别。这表明，造成干眼症的免疫机制可能与全身性免疫疾病有关。
入组的72例类风湿关节炎患者中，10％的患者满足继发性干燥综合征的诊断（有眼干和口干）。高达90％的患者存在干眼等不适症状。类风湿关节炎患者的角膜（这里提到的角膜是更广义的，也包括角膜上区）上皮病变更严重。眼部症状可能提示患者存在全身性炎症的可能性。
采用2D-DIGE（差异凝胶电泳）的方法分析RA相关干眼症患者泪液的蛋白组学，发现患者泪液中乳转铁蛋白水平下调，这与特发性干眼的表现类似。角膜的溃疡和溶解是严重的眼表炎症。分析13例RA患者角膜结膜活检标本，发现他们的结膜上皮细胞HLA-DR和DP抗原表达较强。此外，角膜基质成纤维细胞，溶酶体弹性蛋白酶表达增强。这些弹性蛋白酶可导致的角膜组织的退化，引起角膜溶解。
24例类风湿关节炎患者使用强的松（从1毫克/千克逐渐缩小剂量）、氨甲喋呤（0.3毫克/千克每周）至疾病缓解。在治疗前后行眼部以及免疫标志物检查，发现12例继发性干燥综合征的患者，其角膜树突状细胞和泪液的水平IL1α,IL6,IL8和TNF水平在全身性治疗前较高。RA通过治疗缓解后，细胞因子IL-1α和IL-6的浓度明显降低。在其余未患继发性干燥综合征的患者中，这些参数在治疗前后未受影响。通过治疗类风湿关节炎，眼部症状也可以得到缓解。
在类风湿关节炎患者，关节液和泪液中的TNF升高。应用英利昔单抗（抗TNF单克隆抗体）可治疗巩膜炎和周边溃疡性角膜炎。其它类型的抗TNF单抗，例如阿达木单抗、戈利木单抗对此也同样有效。此外，RA.相关的自身免疫性角膜炎患者泪液中IL-17的水平升高。血清中IL-17水平在RA合并干眼症的患者和慢性移植物抗宿主的患者中无明显差异。这说明局部和循环中的细胞因子都参与眼表炎症，有可能通过一个复杂的联级反应来使Th17细胞激活。遗憾的是，已知证据表明，关节和眼部的Th17细胞激活通路不尽相同。
尽管视网膜血管炎不是类风湿关节炎的表现，但临床研究表明视网膜血管口径增大与全身炎症因子升高相关。即使患者不伴葡萄膜炎或眼内炎症，视网膜血管口径也增大且存在C反应蛋白升高。视网膜静脉口径增大与视网膜静脉狭窄的血清C-反应蛋白，IL-6和淀粉样蛋白A水平高相关。
治疗方法
类风湿关节炎继发角膜溶解的患者，全身抗炎治疗有效。轻中度干眼症的患者，润滑剂、环孢素等治疗有效。干眼症应用糖皮质激素和环孢素治疗有效。但局部使用皮质醇会致眼压增高和青光眼。若病情严重，可用自体血清或者血浆，向眼表提供必要的抗炎或者免疫抑制蛋白治疗。多西环素可以抑制基质金属酶，也可诱导Ｔ细胞的凋亡。以周边溃疡性角膜炎或巩膜炎为症状的重症干眼对常规治疗无响应，是临床治疗的难题。
由于免疫机制的相似性，治疗类风湿关节炎的药物可用于治疗干眼症。例如，抗TNF单抗—依那西普以及CD20的单克隆抗体—利妥昔单抗都对治疗干眼有效。尽管利妥昔单抗不是常规治疗干眼的药物，但在6例原发性干燥综合征患者中有3例应用后干眼的症状明显减轻。IL-1受体的拮抗剂（IL-1Ra）是理想的炎症抑制剂，已证明可有效治疗小鼠干眼症，并能改善人类眼干症状。
Janus激酶（JAK）抑制剂可抑制细胞因子信号转导，因此JAK抑制剂（CP-）能安全有效地减轻干眼症的症状。碳水化合物如海藻糖可以抑制MMP的活性，对眼表起到保护作用。局部用药可以减少药物对身体的伤害。若干眼症患者角膜上皮存在病变而导致视力受损，即使不伴发关节病变，这些治疗也是必要的。
结论
类风湿关节炎仅侵犯关节的观点是错误的。类风湿关节炎相关干眼症有许多问题悬而未决。所以关于干眼症的研究非常必要。视网膜血管成像技术为无创性监测眼部的亚临床炎症提供了可能。干预一种或多种免疫途径的特异性分子治疗可以达到降低眼炎症的效果。局部给药的方法能加速眼部炎症的治愈，且减可少全身性的不良反应。
科学研究为治疗RA相关眼疾提供了广阔的前景。类风湿关节炎相关眼部疾病的治疗需要风湿科医生和眼科医生的共同努力。
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